Scream Queens mengikuti kehidupan sekelompok anggota sorority dan mahasiswa di universitas Wallace, yang tiba-tiba menjadi target serangan pembunuh berantai bertopeng merah darah. Inti cerita bergerak di antara komedi gelap, horor, dan satire budaya kampus, ketika para protagonis yang awalnya terobsesi dengan status sosial harus mempertaruhkan nyawa mereka untuk bertahan hidup. Ketika tanda-tanda pembunuhan semakin dekat dan rahasia kampus terungkap satu per satu, muncul pertanyaan: apa hubungan antara para mahasiswa ini dengan masa lalu kelam kampus, dan dapatkah mereka mengungkap identitas sang pembunuh sebelum semuanya terlambat?