Dua fisikawan jenius, Leonard dan Sheldon, lebih paham teori string daripada cara ngobrol sama manusia. Kehidupan mereka yang penuh rumus dan jadwal kaku hancur berantakan saat Penny, tetangga baru yang super santai dan nggak ngerti fisika, masuk ke apartemen mereka. Leonard langsung jatuh hati, sementara Sheldon cuma bingung kenapa orang asing tiba-tiba ngerecokin sesi game malam. Dari situ dimulailah kekacauan: kencan kikuk, persahabatan aneh, dan perdebatan absurd soal mana yang lebih penting — persamaan Schrodinger atau pizza tengah malam. Serial ini mengeksplorasi bagaimana orang-orang dengan IQ tinggi bisa begitu konyol dalam urusan sehari-hari. Tapi pertanyaan besarnya, bisakah sains menjelaskan kenapa hati Leonard berdebar tiap kali Penny tersenyum?